新型冠狀病毒劫持2型肺泡上皮細胞,研發藥物和疫苗有希望

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新研究發現,引發新型冠狀病毒肺炎的2019-nCoV針對肺泡上皮細胞下手,與這類細胞上的ACE2受體結合,入侵肺部細胞。男性表達ACE2的2型肺泡上皮細胞比例比女性更高,亞裔男性比其他人種表達ACE2的2型肺泡上皮細胞占比更高。該項研究提供了針對ACE2研發靶向治療藥物和預防疫苗的重要線索。

國家病原微生物資源庫于2020年1月24日發布了由中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所成功分離的我國第一株病毒電鏡照片 (新華社/圖)

截至2020年1月30日7時,全國新型冠狀病毒肺炎疫情為,確診7201例,死亡170人。疫情還在上升。但是,應對疫情也有了新的進展,表現在對新型冠狀病毒2019-nCoV入侵人體肺泡細胞的機理上。

此前,中國科學院上海巴斯德研究所和中國科學院武漢病毒研究所的科學家先后發現2019-nCoV進入細胞需要血管緊張素轉化酶2(ACE2)這一受體。而且,2019-nCoV與引發嚴重急性呼吸綜合征(SARS)的病毒SARS-CoV的基因序列有70%的相似性,與引發中東呼吸綜合征(MERS)的病毒MERS-CoV的基因序列有40%的相似性。它們都是通過ACE2入侵人體。

不過,這三種不同冠狀病毒與宿主細胞作用的關鍵spike基因(編碼S-蛋白),有較大的差異性。雖然2019-nCoV的S-蛋白中與人體ACE2蛋白(受體)結合的5個關鍵氨基酸有4個發生了變化,但變化后的氨基酸卻在整體性上完美地維持了SARS-CoV的S-蛋白與ACE2蛋白相互作用的原結構構象。

因此,盡管2019-nCoV的新結構與ACE2蛋白相互作用能力由于丟失了少數氫鍵有所下降,但仍然達到很強的結合能力。

現在,上海同濟大學醫學院左為教授團隊在預印本網站bioRxiv上發表了一項重要研究成果,進一步揭示了2019-nCoV入侵肺泡細胞的機理,有幾個方面的發現。

研究團隊分析了43000多位并非感染2019-nCoV的健康者的肺細胞的單細胞RNA測序數據(采用一個開源的數據庫中包含的8位健康肺移植供體的肺部細胞單細胞RNA測序數據,共有43134個細胞),發現肺里面83%的ACE2分布在2型肺泡上皮細胞(AT2)表面。當然,人體的1型肺泡、支氣管上皮和血管內皮等多種細胞都會表達ACE2,但是沒有2型肺泡上皮細胞表達的ACE2多。

這意味著,2019-nCoV入侵肺泡細胞主要是對準2型肺泡上皮細胞下手,與這類細胞上的ACE2受體結合,入侵肺部細胞。

其次,研究團隊也發現,男性表達ACE2的2型肺泡上皮細胞比例比女性更高,男女之比為1.66% vs 0.44%。而且亞裔男性比其他人種表達ACE2的2型肺泡上皮細胞占比更高,這個比例為2.5% vs 0.47%。

這或許能解釋,為何此次新型冠狀病毒肺炎患者男性和亞裔居多。迄今,國內發病者中,男性感染者占64%。而且,武漢金銀潭醫院的黃朝林教授在《柳葉刀》上發表的早期感染者數據顯示,男性感染者有30人,女性感染者有11人,男性占比更大,為73%。

此外,有15個國家也已經出現了新型冠狀病毒感染患者,但大多數是亞裔。不過,對此的解釋還需要未來疫情的發展才能更加明確,因為新型冠狀病毒肺炎首先是在中國發生,當然以中國人和亞裔居多。

新型冠狀病毒肺炎患者的另一個表現是,72%的感染者是超過40歲的人群,40%的感染者本身還有其他疾病,如糖尿病、高血壓等。這說明,年齡和免疫力也是2019-nCoV入侵人體的因素,年齡大、體質弱者可能容易招致2019-nCoV感染,并且感染后會出現較多和較嚴重的癥狀,主要表現為發熱、乏力、干咳、鼻塞、流涕等。大約半數患者會在一周后出現呼吸困難,少部分患者可快速發展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出現凝血功能障礙。

但是,左為團隊的研究也發現,表達ACE2的2型肺泡上皮細胞與年齡或吸煙狀況之間沒有關聯,這說明,如果2019-nCoV主要是以2型肺泡上皮細胞為攻擊目標,則吸煙和年齡與2019-nCoV的入侵無多大相關性。

另外,把不表達ACE2和表達ACE2的2型肺泡上皮細胞進行比較時發現,那些表達ACE2的2型肺泡上皮細胞里面,有幾十個基因的表達水平顯著升高,涉及病毒的復制、裝配和生命周期的調節等。這說明,盡管該項研究認定表達ACE2的2型肺泡上皮細胞是2019-nCoV的入侵目標,但是其中的機制卻非常復雜,涉及幾十個基因的表達。這些基因表達有許多是有利于病毒的繁殖和傳播的。這也可以解釋為何一些患者在感染之后會出現嚴重的肺泡損傷。

不過,該項研究還有一個細節可能有待進一步解釋。從總體上來看,大約0.64%的人類肺細胞會表達ACE2,83%的表達ACE2的細胞是2型肺泡上皮細胞(AT2),大約占所有AT2細胞的1.4%左右。1型肺泡上皮細胞(AT1)、氣道上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞等也會表達ACE2,但是占比極低,而且人體差異非常大。

如果只有0.64%的人類肺細胞會表達ACE2,意味著還有99.36%的肺部細胞不會表達ACE2,因此也不會成為2019-nCoV的首選攻擊目標,因此難以解釋為何2019-nCoV能造成如此多的感染。因此,需要從感染病人的肺部和各種肺部細胞的病理進行探索,才能獲得圓滿解釋。

此外,還需要解釋的是,感染新型冠狀病毒肺炎后,患者并非一定首先表現為發熱和呼吸系統癥狀,還存在消化系統、神經系統、心血管系統、眼科等癥狀。多例新型冠狀病毒肺炎的患者就診時并無發燒、咳嗽等呼吸系統典型癥狀,僅以消化系統癥狀為首發表現,如輕度納差、乏力、精神差、惡心嘔吐、腹瀉等;以神經系統癥狀為首發表現如頭痛;以心血管系統癥狀為首發表現如心慌、胸悶等;以眼科癥狀為首發表現如結膜炎;僅有輕度四肢或腰背部肌肉酸痛。因此,也需要解釋這是否2019-nCoV攻擊其他人體器官和系統所造成的癥狀表現,而非只是入侵AT2。或者說,ACE2并非只是在肺部分布,而是在人體各種組織和細胞中都有分布,才成為2019-nCoV的攻擊目標。

當然,該項研究的探索是非常有益的,至少是提出了針對ACE2可以研發靶向治療藥物和預防疫苗。

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